Estudos de Casos Clínicos Ilustrando Fundamentos Genéticos

Apresentação de Casos

1. Acondroplasia
2. Anemia Falciforme
3. Câncer Hereditário de Mama e Ovário
4. Câncer Hereditário Não-polipose do Cólon
5. Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase
6. Diabetes Melito Insulino-Dependente
7. Diabetes Melito Não-Insulino-Dependente
8. Distrofia Muscular Duchenne
9. Doença de Alzheimer
10. Doença de Charcot-Marie-Tooth Tipo 1A
11. Doença de Huntington
12. Doença de Tay-Sachs
13. Doença do Rim Policístico
14. Epilepsia Mioclônica com Fibras Vermelhas Anfractuadas
15. Fibrose Cística
16. Hemofilia
17. Hipercolesterolemia Familiar
18. Holoprosencefalia (Forma Não-sindrômica)
19. Leucemia Mielóide Crônica
20. Polipose Adenomatosa Familiar
21. Retinoblastoma
22. Reversão Sexual
23. Síndrome de Marfan
24. Síndrome de Miller-Dieker
25. Síndrome de Prader-Willi
26. Síndrome de Turner
27. Síndrome do X Frágil
28. Talassemia
29. Xeroderma Pigmentoso


1. Acondroplasia
(Mutação FGFR3)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos
P. S., uma mulher saudável de 30 anos, estava na 27ª semana de gestação de seu primeiro filho. Um ultra-som fetal na 26ª semana de gestação identificou um feto feminino com macrocefalia a rizomelia (encurtamento dos segmentos proximais das extremidades) de todas as extremidades. O marido de P. S. tinha 45 anos de idade e era saudável. Ele tinha três filhos saudáveis de um casamento anterior. Nenhum dos genitores tinha uma história familiar de displasia esquelética, defeitos de nascimento ou distúrbios genéticos. O obstetra explicou aos genitores que seu feto tinha as características da acondroplasia. A menina nasceu apos 38 semanas de gestação por cesariana. Ela apresentava as características físicas e radiográficas da acondroplasia, incluindo bossa frontal, megaencefalia, hipoplasia da face média, cifose lombar, extensão limitada do cotovelo, rizomelia, mãos em tridente, braquidactilia e hipotonia. Compatível com suas características físicas, os testes de DNA identificaram uma mutação G1138A no gene de receptor 3 de fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3).




2. Anemia Falciforme
(Mutação de Beta-Globina Val6Glu)
Autossômica Recessiva

História e Achados Físicos
Pela segunda vez em 6 meses, um casal do Caribe trouxe sua filha de 24 meses de idade, C.W., ao departamento de emergência por ela não conseguir se sustentar sobre os pés. Não havia história de febre, infecção ou trauma e, sob outros aspectos, sua história médica era normal. Os achados do exame físico eram normais, exceto pela ponta do baço palpável e os pés inchados. Seus pés eram muito sensíveis à palpação, e ela se recusava a sustentar seu peso. Ambos os pais tinham irmãos que morreram na infância por infecções e outros que podiam ter tido anemia falciforme. Em vista desta história e do inchaço doloroso e recorrente de seus pés, os médicos testaram C.W. para anemia falciforme por eletroforese de hemoglobina. O resultado do teste documentou a hemoglobina falcêmica em C.W.


3. Câncer Hereditário de Mama e Ovário
(Mutação BRCA1 ou BRCA2)
Autossômico Dominante

Histórias e Achados Físicos

S. M., uma mulher de 27 anos antes saudável, foi encaminhada a uma clínica de genética do câncer por seu ginecologista após ter diagnosticado um câncer de mama. Ela estava preocupada com o risco dos filhos desenvolverem câncer e com o seu risco de desenvolver câncer ovariano. Sua mãe, duas tias maternas e o avô materno tinham câncer de mama. Sua mãe também tinha tido câncer ovariano (Fig. C3). Os achados do exame físico de S. M. eram marcantes apenas por uma cicatriz em seu seio direito. O consultor genético explicou que a história familiar de câncer de mama era indicativa de uma predisposição hereditária. Com base na discussão que seguiu de prognóstico e riscos de recorrência, D. M. pediu que suas filhas de 6 e 7 anos fossem testadas. O consultor genético explicou que a decisão de fazer o teste genético seria melhor se fosse deixada para quando as crianças fossem maduras o suficiente para decidir sobre a utilidade de tais testes. Cinco parentes adultos decidiram fazer o teste preditivo, e descobriu-se que quatro eram portadores da mutação. Uma destas quatro pessoas fez uma mastectomia bilateral profilática e a outra fez uma salpingo-ooforectomia bilateral profilática.


4. Câncer Hereditário Não-polipose do Cólon
(Mutações Gênicas de Reparo de DNA Pareado Errado)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos

P. P., uma banqueira de 38 anos mãe de três filhos, foi encaminhada a uma clínica de genética do câncer por seu médico para obter informações sobre sua história familiar de câncer. Seu pai, seu irmão, um sobrinho e uma sobrinha, um tio paterno e a avó paterna haviam desenvolvido câncer colorretal com as idades de 47, 46, 40, 35, 80 e 40 anos, respectivamente. Além disso, uma irmã havia tido câncer colorretal aos 26 anos e câncer endometrial aos 43 anos. Uma tia paterna desenvolvera câncer endometrial aos 38 anos, e outra tia paterna desenvolvera câncer de ovário aos 44 anos. P. P. não tinha uma história de problemas médicos ou cirúrgicos. Os achados de seu exame físico eram normais. O geneticista explicou a P.P. que a sua história familiar era sugestiva de câncer hereditário não-polipose do cólon (HNPCC) e que o modo mais eficiente e efetivo para determinar a causa genética do HNPCC em sua família era por meio do teste molecular de um membro vivo afetado. Após alguma discussão com sua sobrinha, o único membro familiar afetado vivo, P.P. e sua sobrinha voltaram à clínica para os testes. O teste de uma amostra arquivada do tumor do cólon da sobrinha identificou uma instabilidade de microssatélite e, subsequentemente, uma mutação germinativa em MLH1. P. P. não tinha a mutação. Portanto, o geneticista disse que seu risco e o de seus filhos desenvolver câncer era similar ao da população em geral. Seu irmão não-afetado tinha a mutação e continuou a fazer uma colonoscopia anual. O tio paterno que desenvolvera câncer colorretal aos 80 anos não tinha a mutação.


5. Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase
(Mutação G6PD)
Ligada ao X

Histórias e Achados Físicos
Em um calmo final de tarde de verão, L. M., um menino de 5 anos antes saudável, apresentou-se na emergência com febre, pálido, com taquicardia, taquipnéia e respondendo minimamente. Sob outros aspectos, os achados de seu exame físico eram normais. Na manhã anterior à apresentação, ele estava com boa saúde, mas durante a tarde desenvolveu dor abdominal, dor de cabeça e febre. No final da tarde ele estava com taquipnéia e incoerente ele não tinha ingerido nenhuma medicação ou toxina conhecida e os resultados da triagem toxicológica da urina foram negativos. Os resultados de outros testes laboratoriais mostraram uma intensa hemólise não-imune intravascular e hemoglobinúria após a ressucitação, L. M. foi internado no hospital. A hemólise resolveu-se sem outra intervenção. L. M. era de origem grega. Seus pais não tinham conhecimento de história familiar de hemólise, embora sua mãe tivesse alguns primos na Europa com um “problema sangüíneo”. Uma investigação posterior revelou que, na manhã anterior a internação, L. M. tinha comido feijões de fava no jardim enquanto sua mãe estava trabalhando no quintal. O médico explicou aos genitores que L. M. provavelmente tinha deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD) e por causa disso tinha ficado doente após ingerir fava. A dosagem subseqüente da atividade eritrocitária de G6PD de L. M. confirmou que tinha deficiência de G6PD. Os genitores foram informados quanto ao risco de L. M. fazer uma hemólise aguda após a exposição a algumas drogas e toxinas e receberam uma lista de compostos que L. M. deveria evitar.


6. Diabetes Melito Insulino-Dependente
(Destruição Auto-Imune de Células Beta das Ilhotas)
Multifatorial

Histórias e Achados Físicos
F. C., um pai de 45 anos de idade com diabetes melito de manifestação tardia, foi encaminhado a uma clínica de endocrinologia para informações quanto ao risco de seu filho ter diabetes. F. C. desenvolveu intolerância à glicose (incapacidade de manter níveis normais de glicose sanguínea após a ingestão de açúcar) aos 39 anos e heperglicemia de jejum aos 45 anos. Ele não tinha uma história de outros problemas médicos ou cirúrgicos. Os achados de seu exame físico foram normais, exceto por uma moderada obesidade abdominal. Ele tinha 5 filhos com duas mulheres. Um filho de cada uma delas desenvolveu diabetes melito dependente de insulina (IDDM) antes dos 10 anos. Sua irmã desenvolveu IDDM quando criança e morreu durante a adolescência de cetoacidose diabética. O geneticista explicou que, em vista de sua história familiar, F. C. podia ter a forma mais tardia de IDDM e que sua atual diabetes não-insulino-dependente provavelmente era antecedente ao desenvolvimento de IDDM. Após discutir as possíveis causas e fatores prognósticos do desenvolvimento de IDDM, F.C. decidiu, com seus filhos, participar de um protocolo de pesquisa do estudo da prevenção de IDDM. Como parte deste estudo, ele e seus filhos foram testados para anticorpos antiilhotas. Tanto ele quanto uma filha não-afetada tinham altos títulos de anticorpos antiilhoras. A filha também tinha um teste anormal de tolerância à glicose, mas não hiperglicemia de jejum. Como parte do protocolo de estudo, F. C. e sua filha receberam doses baixas de injeções de insulina.


7. Diabetes Melito Não-Insulino-Dependente
(Deficiência e Resistência à Insulina)
Multifatorial

Histórias e Achados Físicos
M. P., um índio Pima saudável de 38 anos de idade, pediu informação sobre seu risco de desenvolver diabetes melito não-insulino-dependente (NIDDM), uma doença que afeta quase 50% do povo Pima por volta dos 35 anos de idade. Ambos os seus genitores tinham tido NIDDM. Seu pai morrera aos 60 anos de infarto do miocárdio e sua mãe aos 55 anos, de insuficiência renal. Seus avós paternos e uma irmã mais velha também tinham NIDDM, mas ele e seus quatro irmãos mais jovens não tinham a doença. Os achados do exame físico de M. P. eram normais exceto por uma leve obesidade. Ele tinha um nível sanguíneo de glicose em jejum normal, mas um nível sanguíneo elevado de insulina e níveis sanguíneos de glicose anormalmente altos após uma sobrecarga oral de glicose. Estes resultados eram compatíveis com um antecedente para NIDDM. O médico avisou a M. P. para mudar seu estilo de vida, de modo que perdesse peso e aumentasse sua atividade física. M. P. reduziu acentuadamente seu consumo dietético de gordura, começou a ir para o trabalho de bicicleta e a fazer caminhadas três vezes por semana. Seu peso diminuiu 10 kg e sua tolerância à glicose e nível de insulina sanguínea ficaram normais.


8. Distrofia Muscular Duchenne
(Mutação DMD)
Ligada ao X

Histórias e Achados Físicos
A.Y. era um menino de 6 anos de idade encaminhado por um pequeno retardo de desenvolvimento. Ele tinha dificuldade para subir escadas, correr e participar de atividades físicas vigorosas. Ele tinha tanto a força quanto a resistência diminuídas. Seus genitores, dois irmãos e uma irmã eram todos saudáveis. Nenhum outro membro da família era similarmente afetado. Ao exame, ele tinha dificuldade para subir na mesa de exame, um sinal de Gowers (uma seqüência de manobras para se levantar do chão, Fig. C.8), fraqueza proximal, um andar oscilante, tendões calcâneos rígidos e aumento da panturrilha. Seu nível de creatina cinase (CK) estava 50 vezes maior que o normal. Em função da história, dos achados do exame físico e do nível fortemente elevado de CK sugerirem uma miopatia, A. Y. foi encaminhado a uma clínica de neurogenética para uma melhor avaliação. Os resultados de sua biópsia muscular mostraram uma acentuada variação no tamanho das fibras musculares, necrose de fibras, proliferação de tecido gorduroso e conjuntivo e ausência de coloração para distrofina. Com base nestes resultados, a condição de A.Y. recebeu um diagnóstico de distrofia muscular Duchenne (DMD) e ele foi testado quanto a deleções do gene de distrofina. Observou-se que ele tinha uma deleção dos exos 45 a 48. Os testes subseqüentes mostraram que sua mãe era portadora. A família foi informada de que o risco de filhos afetados era de 50%, o risco de filhas afetadas era baixo, mas dependia de desvios de inativação do X, e o risco de filhas portadoras era de 50%. Como sua condição de portadora a colocava em alto risco de complicações cardíacas, a mãe foi encaminhada para uma avaliação cardíaca.


9. Doença de Alzheimer
(Disfunção Neuronal Cerebral e Morte)
Autossômica Dominante ou Multifatorial

Histórias e Achados Físicos
L. W. era uma mulher idosa com demência. Oito anos antes de sua morte, ela e sua família notaram um déficit de sua memória a curto prazo. Inicialmente, atribuíram isto ao esquecimento dos idosos. Seu declínio cognitivo continuou, entretanto, e progressivamente interferiu em sua habilidade de dirigir, fazer compras e manter a casa. L. W. não tinha achados sugestivos de doença de tireóide, deficiência de vitaminas, tumor cerebral, intoxicação por drogas, infecção crônica, depressão ou derrames. As imagens de ressonância magnética de seu cérebro mostraram uma atrofia cortical difusa. O irmão de L. W., seu pai e dois outros parentes paternos tinham morrido com demência aos setenta e poucos anos. Um neurologista explicou a L. W. e sua família que o envelhecimento normal não está associado a um acentuado declínio de memória ou julgamento e que a cognição em declínio, com distúrbio do comportamento e prejuízo do funcionamento diário, sugeria um diagnóstico clínico de demência familiar, possivelmente doença de Alzheimer (AD). A suspeita de AD foi apoiada por seu genótipo de apolipoproteína E: ٤4/4. A condição de L. W. deteriorou-se rapidamente durante o ano seguinte e ela morreu de desnutrição aos 75 anos de idade. Sua autópsia confirmou o diagnóstico de AD.


10. Doença de Charcot-Marie-Tooth Tipo 1A
(Mutação PMP22 ou Duplicação)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos
Durante os últimos anos, J T, uma mulher de 18 anos de idade, notou um declínio progressivo em sua força, resistência e habilidade para correr e andar. Ela também se queixou de freqüentes câimbras nas pernas, exacerbadas pelo frio, e de uma recente dificuldade para passar por cima de objetos e subir escadas Ela não se recorda de nenhuma doença precedente ou de uma história sugestiva de um processo inflamatório. Nenhum outro membro da família tem problemas similares ou um distúrbio neuromuscular. Ao exame, I.T. era magra a tinha atrofia da parte inferior das pernas, leve fraqueza de extensão e flexão do tornozelo, ausência de reflexos do tornozelo, reflexos patelares reduzidos, um andar eqüino e aumento dos nervos peroneais. Ela apresentava dificuldade para andar sobre os dedos e não podia andar sobre os calcanhares. Sob outros aspectos, os achados de seu exame eram normais. Como parte de sua avaliação, o neurologista solicitou vários estudos, incluindo velocidades de condução nervosa (NCV). As NCV de J. T. eram anormais; sua NCV média era
de 25 m/s (normal é > 43 m/s) Os resultados de uma subseqüente biópsia de nervos mostrou desmielinização segmentar, hipertrofia da bainha da mielina (envolvimento redundante das células de Schwann ao redor das fibras nervosas) a nenhuma evidência de inflamação. O neurologista explicou que estes resultados eram fortemente sugestivos de uma neuropatia desmielinizante tal como a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo I (CMT I), também conhecida como neuropatia hereditária motora e sensorial tipo
I. Explicando que a causa mais comum de CMT1 é uma duplicação do gene da proteína 22 de mielina periférica (PMP22), o neurologista solicitou um teste para esta duplicação. Este teste confirmou que J.T. tinha uma duplicação do alelo PMP22 e a
doença CMT I A.


11. Doença de Huntington
(Mutação HD)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos
M. P., um homem de 45 anos de idade, apresentou-se inicialmente com um declínio de memória e concentração. À medida que sua função intelectual se deteriorou durante o ano seguinte, ele desenvolveu movimentos involuntários nos dedos e artelhos, bem como distorções faciais. Ele estava ciente de sua condição e ficou deprimido. Ele havia sido saudável antes e não tinha uma história de nenhum parente afetado de modo semelhante Seus genitores haviam morrido na década dos 40 anos em um acidente de automóvel. M. P. tinha uma filha saudável. Após uma extensa avaliação, o neurologista diagnosticou a condição de M.P. como doença de Huntington (HD). O diagnóstico de HD foi confirmado por urna análise de DNA que mostrou 43 repetições CAG em um de seus alelos HD (normal, < 26). Os testes pré-sintomáticos na filha de M P mostraram que ela também tinha herdado o alelo mutante de HD (Fig. C. 11). Ambos receberam ampla informação.


12. Doença de Tay-Sachs
(Mutação HEXA)
Autossômica Recessiva

História e Achados Físicos
R.T. e ST, uma dupla de judeus Ashkenazi, foram encaminhados a uma clínica de genética para avaliação de seu risco de ter um filho com doença de Tay-Sachs. S. T. tinha uma irmã que morreu de Tay-Sachs quando criança. RT. tinha um tio paterno
vivendo em uma instituição psiquiátrica, mas ele não sabia que doença seu tio tinha. Sob outros aspectos, a história familiar era normal. Tanto R. T. quanto S. T. tinham se recusado a fazer uma triagem para a condição de portador de Tay-Sachs quando adolescentes. Os testes enzimáticos mostraram que tanto R T. quanto S.T. tinham atividade extremamente reduzida de hexosaminidase A. A análise molecular subseqüente das mutações HEXA predominantes em judeus Ashkenazi confirmou que S. T. tinha uma mutação causadora da doença, enquanto R. T. tinha uma pseudo-deficiência alélica, mas não a mutação causadora da doença.


13. Doença do Rim Policístico
(Mutações PKD1 e PKD2)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos
Há quatro meses, P. J., uma mulher de 35 anos de idade com uma história de prolapso de valva mitral, desenvolveu dor intermitente no flanco. Ela foi ao departamento de emergência local com dor intensa e hematúria. Um ultra-som renal mostrou nefrolitíase e rins policísticos compatíveis com doença renal policística. Os achados de seu exame físico foram normais, exceto por um sopro sistólico compatível com prolapso de valva mitral, hipertensão branda e leve elevação de creatinina sérica. Seu pai e sua irmã haviam morrido de rompimento de aneurismas intracranianos, e o filho de P.J. havia morrido com 1 ano de idade de doença do rim policístico. Na época da morte de seu filho, os médicos haviam dito que P. J. e seu marido deviam ser avaliados para ver se um deles tinha doença do rim policístico. Entretanto, os genitores não quiseram fazer esta avaliação por causa da culpa e do sofrimento quanto a morte do filho. P. J. foi internada para tratamento da nefrolitíase. Durante esta internação, os nefrologistas disseram a P J que ela tinha doença do rim policístico autossômica dominante (ADPKD).


14. Epilepsia Mioclônica com Fibras Vermelhas Anfractuadas
(Mutação em tRNAlis Mitocondrial)
Matrilinear, Mitocondrial

História e Achados Físicos
R S., um menino de 15 anos, f'oi encaminhado a uma clinica de neurogenética devido a epilepsia mioclônica. Seu encefalograma foi caracterizado por acúmulos de ondas lentas e picos complexos. Antes que as convulsões se desenvolvessem, ele havia estado bem
e se desenvolvera normalmente. Sua história familiar foi marcante por um tio materno que havia morrido de um distúrbio miopático não-diagnosticado aos 53 anos; uma tia materna com demência progressiva que havia se apresentado com ataxia aos 37 anos e uma avó materna de 80 anos com surdez, diabetes e disfunção renal. Ao exame, R. S. tinha perda muscular generalizada e fraqueza, mioclonia e ataxia. A avaliação inicial detectou perda auditiva neurossensorial, velocidade de condução nervosa diminuída e níveis levemente elevados de lactato no sangue e líquido cérebro-espinhal. Os resultados de uma biópsia muscular subseqüente identificaram mitocôndrias anormais, coloração deficiente para citocromo oxidase e fibras vermelhas anfractuadas - fibras musculares com mitocôndrias subsarcolêmicas que se coravam de vermelho com tricrômico de Gomori. Os testes moleculares para mutações dentro do genoma mitocondrial (mtDNA) identificaram uma mutação (G8.344A, gene de tRNAlis) que está associada à epilepsia mioclônica com fibras vermelhas anfractuadas (MERRF). Os
testes subseqüentes de amostras de sangue da mãe de R. S., da tia e da avó confirmaram que elas também tinham esta mutação. Uma revisão da autópsia do tio falecido identificou as fibras vermelhas anfractuadas em alguns grupos de músculos. O médico informou aos membros desta famí1ia que eles eram ou manifestantes ou portadores não-manifestantes de uma mutação deletéria no mtDNA que comprometia a fosforilação oxidativa (OXPHOS). Nenhum outro membro da família submeteu-se ao teste para esta mutação.


15. Fibrose Cística
(Mutação CFTR)
Autossômica Recessiva

História e Achados Físicos
J.B., uma menina de 2 anos, foi encaminhada a clínica pediátrica para avaliação do pouco crescimento Durante a lactância, J. B. tinha tido diarréia e colite que se resolveram quando uma fórmula elementar substituiu sua formula padrão. Ela desenvolveu fezes malcheirosas, contendo partículas de alimento, quando alimentos
comuns foram adicionados a sua dieta. Durante seu segundo ano, J. B. cresceu pouco, desenvolveu uma tosse crônica e teve freqüentes infecções respiratórias. Ninguém mais na família tinha pouco crescimento, distúrbios de alimentação ou doenças pulmonares. No exame físico, o peso de J. B. e sua altura estavam abaixo do 3º percentil e a circunferência de sua cabeça, no 10° percentil. Ela apresentava um grave exantema causado pela fralda, ruídos brônquicos difusos e leve baqueteamento dos dedos. Sob outros aspectos, as achados de seu exame eram normais Apos uma breve discussão de algumas possíveis causas da doença de J.B., o pediatra solicitou vários testes, incluindo um teste para o nível de cloreto no suor. O nível de cloreto no suor era de 75 mmol/L., um nível compatível com a fibrose cística (CF) (normal, 40 mrnol/L; indeterminado, de 40 a 60 mmol/L). Com base neste resultado e no curso clínico, o pediatra diagnosticou a condição de J..B. como sendo CF. Os genitores e J. B. foram encaminhados a uma clínica de CF para outras informações e tratamento.


16. Hemofilia
(Mutação F8C ou F9)
Ligada ao X



História e Achados Físicos
S T, uma mulher saudável com 38 anos, solicitou uma consulta a respeito de seu risco de ter um filho com hemofilia. Ela tinha um tio materno que havia morrido na infância de hemofilia e um irmão que tinha tido problemas de sangramento quando criança.
Os problemas de sangramento de seu irmão tinham sido resolvidos durante a adolescência. Nenhum outro membro da família tinha distúrbios de sangramento. O geneticista explicou a S. T. que sua história familiar sugeria uma anomalia ligada ao X da coagulação, tal como a hemofilia A ou B, e que a melhora de seu irmão era particularmente sugestiva da variante da hemofilia B fator IX de Leyden. Para confirmar o diagnostico de hemofilia, o geneticista disse a S.T. que seu irmão devia ser avaliado primeiro, porque a identificação de um portador isolado é difícil. S. T. falou com o irmão, e ele concordou com a avaliação. A revisão de seus registros médicos mostrou que ele de fato havia sido diagnosticado com deficiência de fator IX quando criança, mas agora tinha níveis plasmáticos quase normais de fator IX. A análise de mutação do DNA confirmou que ele tinha uma mutação no promotor do gene F9, compatível com o fator IX de Leyden. Testes subseqüentes de S. T. mostraram que ela não tinha uma mutação idêntica a de seu irmão.


17. Hipercolesterolemia Familiar
(Mutação de Receptor de Lipoproteína de Baixe Densidade)
Autossômica Dominante


História e Achados Físicos
L. L., antes um saudável poeta de 45 anos franco-canadense, estava internado em decorrência de um infarto do miocárdio. Ele tinha um pequeno xantoma no tendão de Aquiles direito. Seu irmão também tinha doença cardíaca coronariana (CHD). Sua mãe,
avó materna e dois tios maternos haviam morrido de CHD. Além de sua história familiar e do sexo, seus fatores de risco de CHD e aterosclerose incluíam um nível elevado de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), uma leve obesidade, inatividade física e tabagismo. Baseado em sua historia familiar, L. L. foi tido como tendo uma forma autossômica dominante de hipercolesterolemia. Confirmando esta suspeita, a analise molecular revelou que ele era heterozigoto para uma deleção na ponta 5' do gene de receptor de LDL (LDLR), uma mutação encontrada em 59% dos franco-canadenses com hipercolesterolemia familiar (FH). A triagem de seus filhos revelou que dois dos três filhos tinham níveis elevados de LDL-colesterol. O cardiologista explicou a L.L. que, além de uma terapia com drogas, o tratamento efetivo de sua CHD exigia mudanças dietéticas e de estilo de vida, tais como uma dieta pobre em gordura saturada e baixa em colesterol, aumento de atividade física, perda de peso e parar de fumar. L. L. não seguiu o tratamento e morreu um ano depois em decorrência de um infarto do miocárdio.


18. Holoprosencefalia (Forma Não-sindrômica)
(Mutação Sonic Hedgehog)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos
O Dr. D., um medido de 37 anos, compareceu a uma clínica de genética com sua esposa porque seu primeiro filho morreu ao nascimento com holoprosencefalia (HPE). A gestação havia transcorrido sem complicações e a criança tinha um cariótipo normal.
Nem ele nem sua esposa relataram qualquer problema medico. O Dr. D. havida sido adotado quando criança e não conhecera a história de sua família biológica. A historia familiar da família de sua esposa não sugeria nenhum distúrbio genético. Um exame cuidadoso do Dr. D e de sua esposa mostrou que ele tinha ausência de frênulo labial superior e um leve hipotelorismo, mas sem outros achados dismórficos. Seu medico explicou-lhe que a HPE em seu filho e sua ausência de frênulo labial superior e leve
hipotelorismo sugeriam HPE autossômica dominante. Os testes moleculares subseqüentes confirmaram que o Dr. D tinha uma mutação no gene sonic hedgehog (SHH).

19. Leucemia Mielóide Crônica
(Ativação de Oncogene BCR-ABL)
Mutação Somática

História e Achados Físicos
E. S., uma mulher de 45 anos, apresentou-se a seu medico de família para seu exame anual. Ela estava em boa saúde e não tinha queixas específicas. Ao exame, ela apresentava a ponta do baço palpável, mas nenhum outro achado anormal. Os resultados de seu hemograma completo inesperadamente apresentaram uma contagem de hemácias de 31 x 109/L e uma contagem de plaquetas de 650 x 109/L. O esfregaço de sangue periférico revelou basofilia e granulócitos imaturos. Seu médico encaminhou-a ao
departamento de oncologia para uma outra avaliação. Sua medula óssea estava hipercelular, com um aumento do número de células mielóides e megacariocíticas e uma proporção aumentada de células mielóides em relação às eritroides. A análise citogenética de sua medula identificou varias células mielóides com um cromossomo Philadelphia, der(22)t(9;22)(q34;ql 1 2). Seu oncologista explicou que ela estava com leucemia mielóide crônica (CML) e que a única terapia potencialmente curativa disponível era um transplante alogênico de medula óssea.


20. Polipose Adenomatosa Familiar
(Mutação APC)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos
R. P., um homem de 35 anos de idade, foi encaminhado a uma clínica de genética do câncer por seu oncologista. Ele havia sofrido uma colectomia total. A mucosa colônica tinha mais de 2.000 pólipos e uma patologia compatível com a polipose adenomatosa do cólon. Além destas cicatrizes abdominais e da colostomia, ele tinha anomalias de pigmento retinal compatíveis com a hipertrofia congênita do epitélio pigmentar retinal. Vários de seus parentes haviam morrido de câncer. Ele não tinha uma história médica ou familiar de outros problemas de saúde. Com base na historia médica e na historia familiar sugestiva, o geneticista informou a R.P. que era mais provável que ele tivesse polipose adenomatosa familiar (FAP). O geneticista explicou o protocolo de vigilância para as filhos de R. P. e a possibilidade de usar testes moleculares para identificar as crianças com risco de FAP. Como R. P. não tinha contato com sua família, a análise de
ligação não foi possível, e R. P. optou por continuar com a triagem do gene de polipose adenomatose do colón (APC). Ele tinha uma mutação sem sentido no éxon 15 de um alelo APC.


21. Retinoblastoma
(Mutação RBI)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos
B. B., um menino de 2 anos, foi encaminhado por seu pediatra para avaliação de estrabismo direito e leucocoria, um reflexo de uma massa branca no olho que dá um aspecto de pupila branca (para um exemplo, ver a Fig. 16.7). Sua mãe relatou que ele havia desenvolvido esotropia direita progressiva durante o mês anterior à visita ao pediatra. Não havia queixa de dor, tumefação ou vermelhidão no olho direito. Sob outros aspectos, B. B. era saudável. Ele tinha genitores saudáveis coma irmã de 4 meses. Nenhum outro membro da família havia tido doença ocular. Exceto pela leucocoria e pelo estrabismo, os achados de seu exame físico eram normais. Seu exame oftalmológico definiu um tumor retinal único com diâmetro de disco 8 surgindo próximo a macula. A imagem de ressonância magnética da cabeça não mostrou extensão do tumor para fora do globo. Ele recebeu quimioterapia combinada com irradiação focal (braquiterapia). A análise de DNA mostrou que ele tinha uma mutação de linhagem germinativa (transição de C para T) em um alelo de seu gene de retinoblastoma (RBI)


22. Reversão Sexual
(Mutação ou Translocação de SRY)
Ligada ao Y ou Cromossômica


História e Achados Físicos
Ms. R., uma executiva de 37 anos de idade, estava grávida de seu primeiro filho. Em função de seu risco relacionado à idade de ter um filho com uma anomalia cromossômica, ela optou por fazer uma amniocentese para avaliar o cariótipo fetal. O resultado do cariótipo foi normal 46, XX. Na 18ª semana de gestação, um ultrasom fetal revelou um feto masculino normal. Um ultra-som detalhado subseqüente confirmou um feto masculino. Ms. R. teve boa saúde antes e durante a gravidez. Ela não teve nenhuma exposição durante a gestação. Nem ela nem seu marido tinham uma historia familiar de genitália ambígua, esterilidade ou anomalias congênitas. A reavaliação da análise cromossômica confirmou um cariótipo normal 46,XX, mas a hibridização in situ com fluorescência identificou um sinal de região determinante do sexo de gene no Y (SRY) em um cromossomo X (Fig. C 22). Com 38 semanas de gestação, Ms. R. teve um parto normal espontâneo de uma criança fenotipicamente normal e masculina.


23. Síndrome de Marfan
(Mutação FBN1)
Autossômica Dominante

História e Achados Físicos
J. L., uma saudável estudante e astro de basquete de 16 anos de idade, foi encaminhada a uma clínica de genética para avaliação de síndrome de Marfan. Seu físico era similar ao de seu pai. Seu pai, um homem alto, havia morrido durante uma manhã (enquanto fazia cooper). Nenhum outro familiar tinha uma história de anomalias esqueléticas, morte súbita, perda de visão ou anomalias congênitas. Ao exame físico, J. L. tinha um aspecto astênico com palato ogival alto, pectus carinatum leve, aracnodactilia, uma pro-
porção da amplitude dos braços em relação à altura de 1:1, um sopro diastólico e marcas em seus ombros a coxas. Ela foi encaminhada para uma ecocardiografia, que mostrou uma dilatação na aorta ascendente com regurgitação aórtica. Um exame oftalmológico mostrou uma iridodonese bilateral e um leve deslocamento do cristalino para cima. Com base em seu exame físico e nos resultados do teste, o geneticista explicou a J. L. que ela tinha síndrome de Marfan. J. L. casou-se a adotou uma criança, decidindo não engravidar.


24. Síndrome de Miller-Dieker
(Deleção Hemizigota 17p13.3)
Cromossômica

História e Achados Físicos
B. B., um menino de 5 dias nascido de 38 semanas de gestação, foi admitido na UTI neonatal devido a hipotonia acentuada e dificuldades de alimentação. Ele era o produto de uma gestação sem complicações. Um ultra-som na 14ª semana de gestação e uma
triagem tripla materna na 16ª semana de gestas o haviam sido normais. B. B. nasceu de parto vaginal (apresentação cefálica, espontânea). Seus valores de Apgar foram 8 no 1° minuto e 9 aos 5 minutos. Ele não tinha uma história familiar de distúrbios genéticos, neurológicos ou congênitos. Ao exame físico, B.B. tinha hipotonia e características faciais levemente dismórficas, incluindo estreitamento bitemporal, ponte nasal baixa, nariz pequeno com narinas antevertidas e micrognatia. Sob outros aspectos, os achados dos exames foram normais. Sua avaliação incluiu eletrólitos normais do soro, uma triagem metabólica normal, estudos normais quanto a infecções congênitas e ultra-som cerebral anormal. O ultra-som havia mostrado um corpo caloso hipoplásico, leve dilatação ventricular e córtex liso. Em adição a estes estudos, a equipe de consultoria genética recomendou uma análise cromossômica, hibridização in situ com fluorescência
(FISH) para LIS1 (17p1.3 3) e imagens de ressonância magnética (MRI) do cérebro. A MRI mostrou um córtex cerebral espessado, agiria cerebral completa, heterotopias cerebrais múltiplas, corpo caloso hipoplásico, cerebelo normal e tronco cerebral normal. A análise cromossômica era normal (46, XY), mas a FISH mostrou uma deleção de LIS1 em um cromossomo 17. Com base nestes resultados, o geneticista explicou aos genitores que B.B. tinha síndrome de Miller-Dicker (MDS). Os genitores recusaram outras medidas além das necessárias para manter a criança confortável, e B.B. morreu com 2 meses de idade.


25. Síndrome de Prader-Willi
(Ausência de 15q11-q13 de Origem Paterna)
Dissomia Cromossômica Uniparental

História e Achados Físicos
J T. nasceu na 38ª semana de gestação, após uma gravidez e parto sem complicações. Ele era o segundo filho de genitores não-consangüíneos. Logo apos o nascimento, seus genitores e as enfermeiras notaram que J. T. era hipotônico e alimentava-se pouco. Seus genitores e a irmã mais velha estavam com boa saúde. J.T. não tinha uma história familiar de distúrbios neuromusculares, de desenvolvimento, genéticos ou de alimentação. A revisão do registro médico do paciente não revelou uma história de convulsões manifestas, danos hipóxicos, infecção, anomalias cardíacas ou anomalias de glicose ou eletrólitos sangüíneo. Ao exame, J. T. não tinha sofrimento respiratório ou características dismórficas, exceto uma bolsa escrotal hipoplásica e criptorquidismo. Seu peso e sua altura eram apropriados para a idade gestacional. Ele era gravemente hipotônico, com letargia, choro fraco, reflexos diminuídos e pouca sucção. A avaliação subseqüente incluiu testes para infecções congênitas, imagens cerebrais de ressonância magnética, nível de amônia sangüínea e avaliação de ácidos orgânicos na urina, triagem de aminoácidos, avaliação de hipotireoidismo e um cariótipo com fluorescência de hibridização in situ (FISH) para a deleção do locus da síndrome de Prader-Willi (cromossomo 15q11 -q 13) (ver Cap. 9). Os resultados dos testes foram normais, exceto para FISH, que mostrou uma deleção do cromossomo 15q11-q13. O geneticista explicou aos genitores que J. T. tinha síndrome de Prader-Willi (PWS). Após várias explicações e reflexão, os genitores de J.T. decidiram que eram incapazes de cuidar de uma criança incapacitada e deram J. T. para adoção.


26. Síndrome de Turner
(Monossomia Feminina do X)
Cromossômica

História e Achados Físicos
L. W., uma menina de 14 anos, foi encaminhada a uma clinica de endocrinologia para avaliação de ausência de características sexuais secundárias (menstruação e desenvolvimento de mamas). Embora tenha nascido pequena para a idade gestacional, ela estava com boa saúde e tinha intelecto normal. Nenhum outro membro da família tinha problemas similares. Os achados de seu exame eram normais, exceto por sua baixa estatura, estágio 1 do desenvolvimento sexual de Tanner e um tórax largo, com mamilos muito espaçados. Após uma breve conversa sobre as causas da baixa estatura e do desenvolvimento sexual retardado ou ausente, seu médico solicitou um nível de hormônio folículo estimulante (FSH), nível de hormônio do crescimento (GH), análise de idade óssea e análise cromossômica. Estes testes mostraram um nível normal de hormônio do crescimento, um nível elevado de FSH e um cariótipo anormal (45,X). O médico explicou que L. W. tinha síndrome de Turner (TS). L. W. foi tratada com suplementos de hormônio do crescimento para maximizar seu crescimento linear. Um ano depois, ela começou uma terapia de estrogênio e progesterona para induzir o desenvolvimento de características sexuais secundárias.


27. Síndrome do X Frágil
(Mutação FMRI)
Ligada ao X

História e Achados Físicos
R.. L., um menino de 6 anos, foi encaminhado a uma clinica de pediatria do desenvolvimento para avaliação de retardo mental e hiperatividade. Ele não havia se adaptado ao jardim-de-infância porque era perturbador, incapaz de executar as tarefas e tinha poucas habilidades motoras e de fala. Seu desenvolvimento estava retardado, mas ele não tinha perdido os marcos desenvolvimentais: sentou-se aos 10 ou 11 meses, andou aos 20 meses e falou de duas a três palavras claras aos 24 meses. Possuía boa
saúde. Sua mãe a sua tia materna haviam tido pequenos distúrbios de aprendizagem na infância, a um tio materno tinha retardo mental. Os achados de seu exame físico foram normais, exceto pela hiperatividade. O médico recomendou vários testes, incluindo um cariótipo, estudos do funcionamento da tireóide e análise do DNA para a síndrome do X frágil. A análise da transferência de Southern para o gene FRMI foi compatível com a síndrome do X frágil.


28. Talassemia
(Deficiência de Globina α ou β)
Autossômica Recessiva

História e Achados Físicos
J. Z. , uma saudável mulher canadense de 25 anos, foi ao obstetra para uma visita pré-natal rotineira. Os resultados de sua contagem total do sangue mostraram uma leve anemia microcítica (hemoglobina [Hb], 98 g/L; volume corpuscular médio de 75 μm3).
Ela era de origem vietnamita, e seu marido, T.Z., era de origem grega. J Z. não tinha conhecimento de nenhum distúrbio sangüíneo em sua família ou na família de T. Z.. Entretanto, a eletroforese de Hb mostrou uma leve elevação de Hb A2 (a2δ2) e Hb F
(α2γ2), que sugeria que J. Z. tinha β -talassemia. O teste molecular detectou uma mutação sem sentido em um alelo de β -globina e nenhuma deleção de α -globina. Os resultados dos testes de T.Z. mostraram que ele também tinha uma mutação sem sentido de um alelo de β -globina e nenhuma deleção de α -globina. Após o encaminhamento a uma clinica de genética, o geneticista explicou a J. Z. e T. Z. que seu risco de ter uma criança com β -talassemia major era de 25%. Após discutirem o diagnóstico pré-natal, J. Z. e T. Z. optaram por levar a gestação a termo sem outras investigações.


29. Xeroderma Pigmentoso
(Defeito de Reparo por Excisão de Nucleotídeo)
Autossômico Recessivo

História e Achados Físicos
W.S., uma menina de 3 anos, foi encaminhada a uma clínica dermatológica para avaliação de grande sensibilidade ao sol e sardas. Ao exame físico, ela apresentava fotofobia e tinha conjuntivite, bem como sardas hiperpigmentadas proeminentes nas áreas expostas no sol. Sob outros aspectos, seu desenvolvimento e achados do exame
físico eram normais. W.S. era filha de genitores japoneses não-consangüíneos. Ninguém mais na família tinha sido similarmente afetado. O dermatologista explicou que W. S. tinha as características clássicas de xeroderma pigmentoso (XP), isto é, "pele pigmentada tipo pergaminho". Para confirmar o diagnóstico, W. S. submeteu-se a uma biópsia de pele para avaliar o reparo do DNA e a sensibilidade à radiação ultravioleta (UV) nos fibroblastos de sua pele. Os resultados deste teste confirmaram o diagnostico de XP. A despeito das medidas preventivas apropriadas, W. S. desenvolveu melanoma
metastático aos 15 anos de idade e morreu 2 anos mais tarde. Seus genitores tiveram mais dois filhos, nenhum deles afetado pelo XP.